eVeselībasPunkts

Kannabidiols

Augu Cannabis sativa, ko pazīstam kā kaņepes un marihuānu, cilvēki ārstniecībā izmantojuši vairāk nekā 4000 gadu. Cannabis satur ap 200 dažādu bioaktīvu molekulu - flavonoīdus, terpēnus un fitokannabinoīdus. Starp aptuveni 100 dažādiem Cannabis sastāvā esošajiem kannabinoīdiem galvenie ir delta-tetrahidrokanabidiols (Δ9-THC, zālītes sastāvdaļa) un kannabidiols. Lai gan THC piemīt analgezējošs (pretsāpju), prettrauksmes un apetīti uzlabojošs efekts, tas galvenokārt zināms kā psihoaktīva viela. Savukārt kannabidiols, visplašāk pētītais fitokannabinoīds, ir no THC strukturāli atšķirīga molekula ar atšķirīgiem iedarbības efektiem.

Kannabinoīdi iedarbojas, saistoties pie noteiktiem receptoriem uz šūnu membrānām un izraisot noteiktus procesus. No vienas puses, šīs molekulas var uzskatīt par pretmetu vienu otrai – ja THC izraisa eiforiju, halucinācijas, rada sirdsdarbības un asinsspiediena izmaiņas, motorās funkcijas traucējumus, tad kannabidiols šos efektus līdzsvaro. No otras puses, šīs molekulas darbojas sinerģiski, uzlabojot terapeitiskā ieguvuma efektivitāti.

Cannabis, kas ticis ārstniecībā aizliegts, kopš millenium piedzīvo sava veida “atdzimšanu”, jo pasaulē arvien vairāk valstu legalizē Cannabis lietošanu medicīniskiem mērķiem. Kā piemēru var minēt Lielbritāniju, kur Cannabis te atļauts, te atkal aizliegts, kopš 2018.gada atkal kļuvis legāls pacientu ārstēšanā. Eiropā un, domājams, arī pasaulē ir pazīstams Billija Kaldwella (Billy Caldwell) stāsts, kurš raisīja sabiedrības kustību, kā rezultātā Cannabis lietošanu atļāva medicīniskiem nolūkiem. Billjs, tolaik divpadsmitgadīgs britu zēns, kurš kopš piecu mēnešu vecuma cieta no medikamentu rezistentas epilepsijas, kļuva par pirmo legālo Cannabis lietotāju Lielbritānijā. Sākotnējie kannabidiola pretepileptisko iedarbību apstiprinošo pētījumu rezultāti radās jau 1980-jos gados, bet līdz kannabidiols kļuva legāli pieejams epilepsijas pacientiem, pagāja vairāk nekā 30 gadu.

Šobrīd pasaulē pieejams neliels skaits valstu zāļu aģentūru apstiprinātu kannabinoīdus (THC un kannabidiolu) saturošu medikamentu, bet, ņemot vērā kannabidiola plašo terapeitiskā potenciāla spektru, attīstības un klīniskās izpētes stadijā ir vairāk nekā 50 kannabidiolu saturošu dažādu formu medikamentu dažādu slimību ārstēšanai. Kas attiecas uz jau pieejamajiem THC un kannabidiolu saturošajiem medikamentiem, tie ir šādi: 1980-to gadu medikamenti, Amerikas Pārtikas un Medikamentu Aģentūras (FDA) apstiprinātie Nabilons (Cesamet, sintētisks strukturāls THC analogs) un Dronabinols (Marinol, sintētisks THC), indicēti ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas mazināšanai, miega traucējumu ārstēšanai. Dronabinolu izmanto arī svara zuduma gadījumā, piemēram, AIDS slimniekiem. Kanādā un atsevišķās Eiropas Savienības valstīs (piemēram, Spānijā, Lielbritānijā) pieejams Nabiximols (Sativex®, oromukāls sprejs, kas satur sintētisku THC un kannabidiolu (1:1)), ko izmanto spasticitātes ārstēšanā multiplās sklerozes pacientiem un neiropātisku sāpju ārstēšanā vēža pacientiem, kuriem neizdodas sāpes mazināt ar opioīdiem. Epidiolex, arī FDA apstiprināts (2018.gads), tīru kannabidiolu saturošs medikaments, indicēts retu epilepsijas formu - Lennox-Gastaut un Dravet sindromu ārstēšanā.

Kannabidiols un tā pētnieciskie virzieni

Kannabidiola struktūru un stereoķīmiju 1963.gadā atklāja izraēliešu ķīmiķis, zinātnieks Rafaels Melohams (Rafael Meloucham). 1964.gadā viņš atklāja arī THC, un gadu vēlāk, – 1965.gadā, abas minētās molekulas sintezēja laboratorijas apstākļos. Melohams ir arī cilvēka organisma integrālas fizioloģijas daļas – endokannabinoīdās sistēmas atklājējs 1990-jos gados. Zinātnieka jaunākais atklājums (2020.gadā) ir kannabidiolskābe, kannabidiola un THC prekursors Cannabis augos. Kannabidiolskābe ir daudz potentāka par kannabidiolu. Jāpiemin, ka Izraēla, kas ir viena no vadošajām valstīm medicīniskā Cannabis audzēšanā, turpina būt arī viena no līdervalstīm kannabidiola zinātniskajā un klīniskajā pētniecībā.

Lai gan sākotnēji pasaules pētnieciskā uzmanība bija pievērsta THC molekulai (pirmais eksperimentālais pētījums aprakstīts 2006.gadā pacientiem ar specifisku smadzeņu audzēju - glioblastomu), kopš 2000.gada nozīmīgi pieaugusi kannabidiola preklīniskā un klīniskā pētniecība. Starptautisko Medicīnisko rakstu datu bāzē Pubmed (Amerikas Savienoto Valstu Nacionālā medicīnas bibliotēkā), meklējot ar atslēgas vārdu cannabidiol, kopumā identificēts 4563 rakstu (uz 2022.gada 7.februāri). 2021.gadā datu bāzē iekļauts ap tūkstoti (998) jaunu zinātnisku rakstu par rezultātiem kannabidiola izpētē. Salīdzinoši, 2006.gadā bija vien ap 50 (51). Lai gan lielākais vairums pētījumu ir preklīniski (šūnu līnijas vai dzīvnieku modeļi), pēdējos gados nozīmīgi pieaudzis arī klīnisko pētījumu skaits. Neraugoties uz to, ka šie pētījumi norisinās ar salīdzinoši nelielu pacientu skaitu, tie atklāj kannabidiola potenciālos terapeitiskos efektus dažādu patoloģiju gadījumā. Kannabidiola klīniskās terapeitiskās pētniecības jomas ir plašas: epilepsija, autisma spektra traucējumi, šizofrēnija, bipolāri traucējumi, trauksme, depresija, posttraumatiskā stresa sindroms, multiplā skleroze, Parkinsona slimība, Alcheimera slimība, fibromiaļģija, vielu atkarības, osteoartrīts, Prader-Willi sindroms, Krona slimība, kairināto zarnu sindroms, cukura diabēts un citas. Klīniskajos pētījumos pētīta arī kannabidiola mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Raksta tapšanas brīdī 2022.gada februārī (randomizētu, dubultaklu, placebo-kontrolētu) klīnisko pētījumu datu bāzē (https://clinicaltrials.gov/) identificēti 248 klīniskie pētījumi dažādās īstenošanas stadijās (atslēgas vārds cannabidiol). Pēdējos gados vērojama aizvien pieaugoša kannabidiola pētniecība tieši psihiatrijā un neirozinātnē. 2019.gadā Lielbritānijā uzsākts klīniskais pētījums par intravenozu kannabidiola lietošanu jaundzimušajiem, kuri dzimšanas laikā cietuši no hipoksijas un kuriem attīstījusies hipoksiska išēmiska encefalopātija. Novitāte ir arī kannabidiola klīniskās pētniecības virziens COVID-19 infekcijas prevencijā un šīs slimības skarto pacientu ārstēšanā. Kādā Čikāgas universitātes medicīnas centra pētījumā starp pacientiem, kuri lietoja kannabidiolu, tikai 1,2% saslima ar COVID 19 infekciju.

Izšķir trīs kannabidiola veidus. Tos savā starpā atšķir citu Cannabis auga sastāvā esošo molekulu klātbūtne (ir vai nav, un, ja ir – cik daudz). Šie trīs veidi ir:

  1. kannabidiola izolāts jeb attīrīts kannabidiols;
  2. plaša spektra (broad-spectrum) kannabidiols;
  3. pilna spektra (full-spectrum) kannabidiols.

Kannabidiola izolāts ir no jebkādām citām molekulām attīrīts kannabidiols. Pilna spektra kannabidiols ir ekstrakts, kas satur visas Cannabis auga sastāvdaļas (piemēram, terpēnus, flavonoīdus vai citus kannabinoīdus, tajā skaitā niecīgos daudzumos (līdz 0,3%) arī THC). Tieši pilna spektra kannabidiolu uzskata par kannabidiola formu ar labāku terapeitisko efektu. Savukārt plaša spektra kannabidiols ir “vidus” forma starp tīru kannabidiolu un pilna spektra kannabidiolu.

Kannabidiols ir lipofīla molekula un tā spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru un nonākt smadzenēs. Tomēr tā biopieejamība ir neliela. No orāli uzņemtā kannabidiola uzsūcas tikai aptuveni 6%. Izstrādājot dažādas kannabidiola formas, tiek meklēti risinājumi kannabidiola biopieejamības uzlabošanā. Kannabidiols tiek metabolizēts aknās un izvadīts ar urīnu un arī ar fēcēm. Kannabidiola pussabrukšanas laiks ir aptuveni deviņas stundas.

Organismā kannabidiols darbojas gan caur endokannabinoīdu sistēmu, gan ārpus šīs sistēmas.

Endokannabinoīdā sistēma kā terapeitisks mērķis

Kā jau iepriekš rakstā minēts, endokannabinoīdu sistēma ir salīdzinoši nesen atklāta cilvēka fizioloģijas daļa. To veido:

  1. kannabinoīdu receptori CB1 un CB2;
  2. endogēni ligandi jeb endokannabinoīdi (vielas – taukskābju atvasinājumi, ko ražo organisms pats; visvairāk pētītie endokannabinoīdi - arahidonskābes atvasinājumi: anandamīds un 2-arahidonilglicerols);
  3. enzīmi, kas nepieciešami minēto molekulu biosintēzei un degradācijai.

CB1 un CB2 ir transmembrānu, ar G receptoru saistīti receptori. To aktivācija izraisa nozīmīgus šūnas signālprocesus, kas ir pamatā organisma funkcionēšanai. Tā kā kannabinoīdu receptori ir plaši izplatīti visā cilvēka ķermeni, arī endokannabinoīdu sistēma regulē plašas cilvēka fizioloģijas funkcijas. Piemēram, var minēt apetīti, reprodukciju, gremošanu, u.c., kā arī kognitīvo funkciju un imūnsistēmas darbību - iekaisumu, autoimunitāti. Jaunākie pētījumi daudzu autoimūno slimību, tādu kā reimatoīdais artrīts, juvenīlais idiopātiskais artrīts, sistēmsarkanā vilkēde, Greivsa slimība, myastenia gravis, granulomatozais poliangīts, iekaisīgo zarnu slimības, multiplā skleroze un citu, izcelsmi saista ar disregulāciju endokannabinoīdu sistēmā. Atklāts, ka arī šizofrēnijas un metabolā sindroma patoģenēzes pamatā ir izmaiņas endokannabinoīdu sistēmā. Endokannabinoīdu sistēma visplašāk pētīta smadzenēs, kur tā iesaistīta smadzeņu plasticitātes procesos, dažādu neirotransmiteru izdalē.

CB1 ir galvenais endokannabinoīdās sistēmas komponents, kas ir arī galvenā THC piesaistīšanās vieta. CB1 receptori galvenokārt atrodami centrālajā nervu sistēmā – galvas un muguras smadzenēs un dažādās to struktūrās. CB1 receptori ir plaši ekspresēti galvas smadzeņu korteksā, dažādos smadzeņu reģionos – limbiskajā sistēmā (talamā, hipotalamā, hipokampā, amigdalā), bazālajos ganglijos (substantia nigra pars reticulata, globus pallidus, caudate, putamen), hipofīzē, smadzenītēs, smadzeņu stumbrā, smaržas sīpolā, tādējādi ietekmējot plašas neirālās funkcijas. Perifērajos audos CB1 receptori ir ar mazāku izkliedi.

Tā kā CB1 atrodas gan centrālos, gan perifērajos audos, aktivējot CB1 receptoru, tiek ietekmēta virkne fizioloģisko funkciju. Šī ietekme nav viennozīmīga, jo ir gan pozitīvie, gan negatīvie momenti – uzlabojas apetīte, garastāvoklis, samazinās sāpju sajūta, bet ir motorās funkcijas, sirdsdarbības un arī kognitīvās funkcijas nomākums – tiek traucēta mācīšanās, īstermiņa atmiņa, jo īpaši tas attiecas uz jauniešiem, kas smēķē marihuānu. Pārlieku liela CB1 receptora aktivēšana var izraisīt psihozi. Savukārt kannabidiols vāji saistās ar CB1 receptoriem, un tas darbojas kā vājš CB1 receptoru antagonists (raisa pretēju efektu THC).

Ir atklātas specifiskas radioloģiskas molekulas ([18F]MK-9470 un CMePPEP), kas, specifiski saistoties ar CB1 receptoriem, izmantojamas smadzeņu attēldiagnostikā (pozitronu emisijas tomogrāfijā) CB1 receptoru novērtēšanā smadzeņu patoloģiju diagnostikā.

Savukārt CB2 receptori galvenokārt atrodas uz imūnās sistēmas šūnām tīmusā (aizkrūts dzidzerī), mandelēs, liesā, aknās, smadzenēs un citviet. Visvairāk šos receptorus ekspresē B limfocīti, tad naturālās killeršūnas, monocīti, neitrofīli, T limfocīti. Šie receptori atrodas arī limfātiskās sistēmas audzēju – limfomu šūnās. CB2 receptori atrodas arī uz specifiskām imūnās sistēmas - mikroglijas - šūnām galvas smadzenēs, kā arī Kupfera šūnām aknās. Ārpus imūnās sistēmas šūnām CB2 receptori atrodami uz ādas keratinocītiem, kaulaudu šūnām, fibroblastiem, muskuļu šūnām, uz asinsvadu sieniņu izklājošā endotēlija šūnām. CB2 receptoru aktivācijai galvenokārt piemīt pretiekaisuma un pretfibrozes efekts.

Ir audi, kur atrodami gan CB1, gan CB2 receptori, un tā tas ir sirds, kaulaudu, gremošanas trakta, aizkuņģa dziedzera, kuņģa, sirds, tīklenes šūnu gadījumā. CB1 un CB2 receptori ekspresēti arī uz specifisku imūnās sistēmas šūnu – tuklo šūnu - virsmas. Kannabidiols darbojas arī kā CB1 un CB2 receptoru allostērisks modulators, proti, tas izmaina šo receptoru komformāciju (stāvokli) un reakciju uz stimulu.

Svarīgi, - kannabidiols darbojas arī ārpus endokannabinoīdās sistēmas, mijiedarbojoties un modulējot citus receptorus un signālsistēmas. Piemēram, kannabidiols spēj saistīties ar serotonīna receptoriem (5-HT1A) galvas smadzenēs un, tos tādējādi aktivējot, iedarbojas nomierinoši, ir ar antidepresantu un pretepileptisku efektu. Kannabidiols allostēriski modulē arī mū (μ) un delta (δ) opioīdu receptorus. μ receptori saistīti ar analgēziju un nomierinošu efektu, kā arī, ir iesaistīti sliktas dūšas/vemšanas procesos; savukārt δ samazina resnās zarnas tranzīta laiku.

Kannabidiola pretiekaisuma, pretvēža un citi terapeitiskie efekti

Daudzu mūsdienu slimību, tajā skaitā metabolā sindroma, cukura diabēta, iekaisīgu zarnu slimību, šizofrēnijas un citu slimību pamatā ir iekaisums. Mikroglijas, specifisku smadzeņu imūno šūnu (mikroglija pārstāv vairāk nekā pusi no smadzeņu šūnām) aktivācija un neiroiekaisums, ir pamata mehānisms neirodeģeneratīvu slimību (Parkinsona, Alcheimera slimība), kā arī autoimūnu slimību patoģenēzē. Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka iekaisuma vai fiziska bojājuma gadījumā tiek aktivēta CB2 receptoru ekspresija šūnās. Kannabidiols caur CB2 receptoriem spēj modulēt un mazināt iekaisuma ainu – nomākt makrofāgu (arī mikroglijas) un neitrofīlu migrāciju un citus iekaisuma signālceļus. Kannabidiols spēj arī uzlabot naturālo killeršūnu skaitu, kas ir būtiski pretvīrusu aizsardzībā un audzēju imūnajā uzraudzībā. Runājot par audzējiem, dažādu audzēju (piemēram, neiroblastomas, glioblastomas, melanomas, leikēmijas, kolorektālā vēža, krūts vēža, prosatas audzēja) šūnu līniju un dzīvnieku modeļu pētījumos atklāts, - kannabidiolam piemīt pretvēža iedarbība – nomāc audzēja šūnu proliferāciju (vairošanos), migrāciju, ieaugšanu citos audos, metastāžu veidošanos, kā arī inhibē jaunu asinsvadu veidošanos audzējā, kas ir pamatā audzēja progresijai. Izraisot mitohondriālu bojājumu audzēja šūnā, sekmē audzēja šūnu apoptozi (iešanu bojā). Vienlaicīgi pierādīts, - kannabidiols spēj modulēt audzēja mikrovidi, bloķējot faktorus, kas nepieciešami audzēja progresijai. Lai gan pagaidām daudz mazākā skaitā, arī klīniski ir pierādījumi, - kannabidiolam piemīt pretvēža iedarbība. Piemēram, 2019.gadā publicēta informācija par klīnisku gadījumu, kur pēc kannabidiola lietošanas būtiski samazinājušās plaušu adenokarcinomas.

Neliela pacientu skaita klīniski pētījumi apliecina kannabidiola lietošanas pozitīvu ietekmi hronisku sāpju mazināšanā, cīņā ar vielu atkarībām, trauksmi, miega traucējumiem, migrēnas galvassāpēm un psihozēm. Saskaņā ar veikto pētījumu rezultātiem kannabidiols var palīdzēt mazināt šizofrēnijas simptomus, novērst un kupēt psihožu epizodes tik pat efektīvi kā antipsihotiskie medikamenti, bet ar būtiski mazākām blaknēm. Kannabidiols var palīdzēt mazināt arī aptaukošanos un metabolā sindroma izpausmes. Kannabidiolam piemīt arī kardioprotektīvs potenciāls, tas sekmē endotēlija vazorelaksāciju.

Kannabidiols spēj nomākt T limfocītus, kuru izdalītie citokīni, tajā skaitā IL 17, ir viens no galvenajiem autoimunitātes faktoriem. Kannabidiolam, iedarbojoties uz endokannabinoīdo sistēmu, piemīt imūnmodulējoša loma.

Kannabidiolam dažādas formas

Tirgū pieejams plašs klāsts ar kannabidiolu saturošiem preparātiem - kapsulām, eļļām, tinktūrām, pulveriem, ziedēm, aerosoliem, tējām, krekeriem, pat košļājamajām gumijām, kā arī kosmētikas līdzekļiem – šampūniem, losjoniem, utt. Dažādi ir arī šo produktu lietošanas veidi – orāli, sublingvāli, intranazāli, transdermāli, utt.

Kannabidiols pieejams arī kristālu pulvera veidā, kas ir vistīrākā kannabidiola forma - apstrādes procesā kannabidiols padarīts bez smaržas un bez garšas. Tas var derēt cilvēkiem, kuri vēlas pirmo reizi pamēģināt kannabidiolu un saprast tā iedarbību. Tomēr jāmin, ka citu Cannabis molekulu klātbūtne nelielās devās, piemēram, THC var dot sinerģisku, labāku terapeitisko efektu.

Diemžēl šobrīd kannabidiolu saturošie produkti nav pakļauti kvalitātes regulējumam un nav iespējams verificēt kannabidiola saturu vai citu Cannabis molekulu klātbūtni produktā. Tāpat nav iespējas pārliecināties, vai kannabidiolu saturošais produkts nesatur nevēlamus piejaukumus, piemēram, pelējumu, smagos metālus vai pesticīdus.

Kannabidiolam nepiemīt ne teratogēna, ne mutagēna darbība, un Pasaules Veselības Organizācija tā lietošanu atzinusi par drošu. Latvijā MK noteikumi Nr. 847 “Noteikumi par Latvijā kontrolējamajām narkotiskajām vielām, psihotropajām vielām un prekursoriem” neaizliedz kannabidiola lietošanu.

Padalies ar šo rakstu:

Lasi vēl: